德美加三国科学家成功开发基于,遗传编码的传

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所有干细胞都可以繁殖,增殖和分化。由于这些特性,白血病干细胞是所有白血病细胞中最恶性的。了解白血病干细胞的调控方式已成为癌症研究的重要领域。

有时候,一些人们引以为傲的优点往往会变成致命的缺点,癌细胞也是这样。

近日,一篇刊登在国际着名杂志Cell上的研究报告中,来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的科学家们通过研究开发出了一种新方法,能利用CAR-T细胞来治疗急性髓性白血病,为了能治疗这种白血病,目前研究人员会靶向作用健康细胞中表达的一种名为CD33的特殊蛋白,也就意味着,这种疗法并不能在不造成患者其它正常骨髓损伤的情况下来成功攻击癌症,而本文研究中研究者所开发的新方法则利用基因编辑工具CRISPR/Cas9来移除健康造血干细胞中的CD33分子,从而攻击携带该分子的癌变细胞。

OFweek传感器网3月19日消息,据麦姆斯咨询报道,以色列特拉维夫大学的一个研究小组开发出一种新型生物传感器,可分离和靶向治疗白血病干细胞。

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虽然基因突变可以促使癌细胞大军永生、入侵和转移、促进血管生成、雇用正常细胞为其打工等一系列的能力;但与此同时,这也为科学家开发抗癌药物提供了许多理想靶点。

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干细胞疗法能为白血病或骨髓癌症患者完全康复带来希望,这一疗法需要去除患者因接受化疗或放疗所影响的细胞,随后利用健康供体机体中的血液干细胞来替代这些细胞,这些供体细胞能够产生新的血细胞,并攻击患者机体中的癌变细胞,从而抑制癌症的复发。

特拉维夫大学的一个研究小组现在设计了一种新型生物传感器,可以分离和靶向白血病干细胞。该研究小组由TAU萨克勒医学院病理学系的Michael Milyavsky博士领导,在1月31日发表于白血病的研究中,讨论了他们独特的遗传编码传感器及其鉴定,分离和鉴定白血病干细胞的能力。

比如FDA2001年批准的“抗癌神药”格列卫,可以使慢性粒细胞白血病患者的五年生存率从31%提高到了近60%。同时,相比于化疗所自带的“杀敌一千自损八百“buff,格列卫的副作用显着降低,许多患者在服药期间都可以正常的生活。

图片来源:Wikipedia

该研究小组由TAU萨克勒医学院病理学系的Michael Milyavsky博士领导,在1月31日发表于英国学术期刊《Leukemia》的研究中阐述了其独特的基因编码传感器及其识别、分离和鉴定白血病干细胞的新技术。

“血液癌症存活率低的主要原因是白血病干细胞对治疗的内在抵抗力,”Milyavsky博士说。“但只有一小部分白血病细胞具有高再生潜力,正是这种再生导致疾病复发。缺乏特异性分离白血病干细胞的工具已经排除了这些干细胞的综合研究和特异性靶向至今。 “

然而,遗憾的是,并不是所有的癌症患者都这么幸运,可以用上高效低毒的靶向药物。因为,虽然近年来测序技术的发展大大推动了肿瘤的精准治疗,但是对于许多恶性肿瘤而言,科学家并没有找到合适的治疗靶点。

AML是第二大常见的白血病,据美国癌症协会数据显示,每年在美国都有将近2万名新诊断的AML患者,很多患者都会接受骨髓移植手术;而为了治疗名为急性淋巴细胞白血病的相关白血病,研究人员开发出了CAR-T细胞疗法,即收集患者自身的T细胞,通过重编程后再注入患者体内来杀灭癌细胞。目前CAR-T疗法已经被批准用来靶向作用表达CD19蛋白的细胞,比如治疗急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等,然而对于AML而言,CAR-T细胞疗法似乎并不是一种有效的治疗手段,因为AML癌细胞并不会表达CD19,因此研究人员就需要寻找其它潜在的作用靶点。

干细胞因具有自我复制、增殖和分化的特性,使得白血病干细胞成为所有白血病细胞中最恶性的细胞。了解白血病干细胞的调控机制已成为癌症研究的重要领域。

直到最近,癌症研究人员在细胞表面使用标记来区分白血病干细胞和大部分癌细胞,但成效有限。“存在隐藏的癌症干细胞,尽管它们具有干细胞功能,但仍能表达分化的表面标记物。这使得这些细胞能够逃脱靶向治疗,”Milyavsky博士解释说。“通过仅根据其干细胞特征标记白血病细胞,我们的传感器设法克服基于表面标记的问题。

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一个非常有潜力的例子就是CD33蛋白,此前研究人员尝试靶向作用该蛋白,却发现也会损伤患者体内的健康细胞,而制造一种短时效应的CAR-T细胞或许就能防止健康细胞被损伤,这或许就能“击败”CAR-T细胞疗法的最大优势,即能在体内循环,并且持续数年来保护患者疾病不复发。研究者Saar I. Gill博士说道,这种疗法似乎就是一种真正的“活体药物”,我们都知道CAR-T细胞能在患者体内存活多年,关闭其功能似乎会弄巧成拙。

“血癌存活率低的主要原因是白血病干细胞对治疗存在固有抵抗力,” Milyavsky博士说。“只有小部分具有高再生潜能的白血病细胞会导致白血病复发,但由于缺乏专业的白血病干细胞分离技术,到目前为止,还无法对这些干细胞进行全面的研究和特定的靶向治疗。”。

“我们相信,我们的生物传感器可以为精确的肿瘤学工作提供原型,以针对患者特异性白血病干细胞来对抗这种致命的疾病。”

而近日,一项发表在《自然》期刊的重磅研究为癌症靶向治疗开辟了新的方向。来自德国NCT海德堡Hopp儿童癌症中心、美国俄亥俄州克利夫兰诊所和加拿大多伦多儿童医院的研究人员,通过靶向基因组上的“超级增强子”区域开发出一种全新的癌症靶向治疗方案,并在室管膜瘤中证明了方案的可行性,为癌症患者带来新的希望。

而本文研究中,研究人员就利用CAR-T细胞为基础做出了一项巨大革新,开发出了安全且有效靶向作用白细胞的新型疗法,而这一研究的关键点就在于利用新一代基因编辑工具来完成新型抗原特异性免疫疗法的开发。由于“猎人细胞”无法有效区分正常细胞和恶性细胞,因此研究人员就开发出了一种创新性方法来对正常干细胞进行遗传修饰,使其不再像白血病细胞一样,研究者利用CRISPR/Cas9工具移除了健康细胞的CD33分子,让他们不可思议的是,缺失CD33的健康干细胞同样能够发挥正常功能,这就使得CD33是白血病细胞的唯一标记了,而且CAR-T细胞疗法就能够轻松识别并且攻击癌细胞。

最近,癌症研究人员利用细胞表面的标记来区分白血病干细胞和其他癌细胞,但收效甚微。“尽管能依据干细胞的表面标志物特征将其区分标记,但仍有隐藏的癌症干细胞分化其细胞表面标志物,这使得这些干细胞能够逃脱靶向治疗,”Milyavsky博士解释说,“我们的传感器成功地克服了仅依据白血病干细胞表面标志物特征将其区分标记的问题。”

科学家在基因组数据库中搜索了“增强子”,这是基因组特异性调控区域,在干细胞中特别活跃。然后,他们利用基因组工程开发了一种传感器,该传感器由与荧光基因融合的干细胞活性增强子组成,荧光基因标记增强子活跃的细胞。

为了更好的理解这一研究,我们首先需要简单了解一下增强子以及超级增强子。

Gill说道,目前除了治疗脑癌的EGFRvIII疗法以外,并没有任何一种CAR-T细胞疗法能够靶向作用癌症特异性抗原,但这项研究中我们开发出了癌症特异性的抗原,从而就能使得CAR-T疗法发挥最大的治疗效应。如今研究者已经在小鼠和猴子模型中证实了这种新型疗法的效果,而且在实验室环境下也已经在人类细胞中得到了可喜的结果。

“我们相信,这款生物传感器可以为精准肿瘤学研究提供原型,以靶向治疗特异性白血病干细胞,帮助患者对抗这种致命疾病。”

科学家还能够证明,传感器阳性的白血病干细胞对已知且价格低廉的4-HPR抗癌药物敏感,为可能从这种药物中获益的患者提供了一种新的生物标志物。

简单说,增强子就是基因组上的一段DNA序列,可以与转录因子相互配合调控基因的表达。例如,HeLa细胞中编码β球蛋白基因上游的增强子,可以使β球蛋白基因的表达增强200倍。

研究者表示,我们可以将新一代的移植想象成为骨髓移植2.0,感谢CAR-T细胞疗法,其能给予我们强大的抵御白血病的效应,但与此同时其还能消除对患者带来的毒副作用;下一步研究人员将会在宾夕法尼亚大学开展新型疗法的人体试验。

研究人员在基因组数据库中搜索“增强子”,即基因组在干细胞中特别活跃的特定调控区域。然后,他们利用基因组工程开发出一种将活跃的干细胞增强子与荧光基因相融合的传感器,该荧光基因用于标记增强子活跃的干细胞。

“使用这种传感器,我们可以通过对患者自身的白血病细胞进行条形码编码来进行针对药物筛选的个性化药物,以找到能够同时针对体内白血病和白血病干细胞的最佳药物组合,”博士米利亚夫斯基总结道。“我们也有兴趣开发能够根除我们的传感器活跃的特定白血病干细胞的杀伤基因。”

同时,据统计,人类细胞中编码蛋白质的基因只有25000个,而增强子却有近百万个。也就是说,之所以我们人类所有细胞的基因组都是一样的,但细胞的形态和功能却不同,很大程度上是由增强子决定的。

研究人员还发现,在传感器中呈阳性反应的白血病干细胞对一种名为4-HPR的廉价抗癌药物敏感,这为可能从这种药物中获益的患者提供了一种新型生物标志物。

研究人员正在研究那些在白血病干细胞中活跃的基因,希望找到可药用的靶点。

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“使用这种传感器,我们可以对患者体内的白血病细胞进行条形码编码,从而实现可筛选靶向药物的个性化治疗方案,以找到能够同时靶向治疗不同白血病病症和其对应的白血病干细胞的最佳药物组合,” Milyavsky博士总结道。“我们也有兴趣开发杀伤基因,以根除在传感器中显示活跃的特异性白血病干细胞。”

而在增强子的基础上,2013年Richard A.Young教授又提出了超级增强子的概念。当时,Young教授在研究小鼠胚胎干细胞时,意外的发现,胚胎干细胞多能性的维持,主要受少数几个转录因子和相应的增强子配合。相比于普通的增强子,这些增强子促进基因表达能力更强,是普通增强子的近4倍;同时,这些增强子主要负责调控决定细胞身份的基因表达,比如决定癌细胞身份的致癌基因。因此,Young教授把这些增强子命名为超级增强子。

研究人员目前正致力于研究白血病干细胞的活跃基因,希望找到靶向药物。

但是超级增强子和癌症又有什么关系呢?

随后一些学者发现,大部分超级增强子在细胞内处于抑制状态,不同的细胞内,只有少量决定细胞身份的超级增强子被打开。而一旦细胞内哪怕一个超级增强子打开错误,或靶向错误的基因就足以导致肿瘤的发生。

不仅如此,人们还发现,许多肿瘤细胞关键致癌基因都是由超级增强子驱动的。同时,与正常细胞相比,在肿瘤发生过程中肿瘤细胞还会主动在致癌基因处构建超级增强子用以驱动致癌基因的表达。

显然,相比于单个的基因或分子,肿瘤细胞或许更依赖于超级增强子的活性。这也意味着,超级增强子是一个更加理想的抗癌靶点。

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为了验证靶向超级增强子治疗癌症的可行性,研究人员开始了本次实验。

首先,研究人员按照严格的筛选标准找到了42名包含了各种不同亚型室管膜瘤患者进行实验,来寻找可以作为靶点的超级增强子,并验证靶向超级增强子治疗癌症的可行性。因为室管膜瘤是一种对化疗耐药,目前也没有靶向治疗方案的恶性脑癌。

通过联合免疫沉淀结合高通量测序技术,全基因组测序,转录组分析,DNA复制数分析以及DNA甲基化数据,研究人员最终从42名患者的癌细胞中找到了近1700种癌细胞依赖的超级增强子,以及与之相关的致癌基因。

通过与目前已知的标准超级增强子数据库进行对比,研究人员发现,这些超级增强子都具有显着的肿瘤特异性,主要在肿瘤细胞中被激活,其中一些超级增强子还在其他类型的癌症中起作用。

随后,为了确定这些超级增强子对癌细胞的重要程度。研究人员构建了一系列的小分子干扰RNA,逐个抑制这些超级增强子的功能,最后确定了15个室管膜瘤癌细胞最依赖的超级增强子,缺少这15个超级增强子中的任意一个,癌细胞的生存能力下降至少50%。同时,在这1700个超级增强子中,有60%都是癌细胞所依赖的。这进一步证明了,超级增强子是理想的抗癌靶点。

最后,研究人员通过将自己的实验数据与华盛顿大学药物与基因作用数据库进行比对,找到了一种小分子物质,可以特异性抑制超级增强子对于室管膜瘤细胞内关键致癌基因,CACNA1H基因的增强作用。同时,在室管膜瘤小鼠体内,研究人员发现,这种小分子物质可以使室管膜瘤小鼠生存期延长40%,并且几乎不会影响正常组织细胞存活。

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抑制超级增强子可以延长室管膜瘤小鼠生存期

显然,这一实验表明,靶向超级增强子对于癌症的治疗是可行的。正如本文通讯作者之一,德国NCT海德堡Hopp儿童癌症中心项目负责人Kristian Pajtler教授所说,“我们发现了调控室管膜瘤发展的全新通路,通过使用特定的药物抑制这一通路,我们可以减缓癌细胞的生长速度,最终诱导癌细胞凋亡”。这也为室管膜瘤以及其他缺乏良好药物治疗方法的恶性肿瘤提供了全新的治疗方案。

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